细胞癌变的根本原因既不是病毒，也不是其他的致
癌因素，而是存在于细胞自身的基因中。癌基因理论的确立是癌生物学研究中的一场伟大的革命；从劳斯肉瘤病毒到病毒基因以及最终导致细胞癌基因发现的过程真是一个传奇般的故事，每一个从事生物学研究的科学家都可以从中获得许多有益的启示和创新的灵感。
一位诺贝尔奖得主佩鲁茨（Perutz）更清楚地讲过：“科学创造如同艺术创造一样，都不可能通过精心组织而产生。”这似乎是许多诺贝尔奖科学家的共同体会，对我国的科学政策制定者来讲，是不是有可以借鉴之处呢？
1910年，洛克菲勒研究院一个年轻的研究员劳斯（Rous）发现，鸡肉瘤（一种癌）细胞裂解物在通过除菌滤器以后，注射到正常鸡体内，可以引起肉瘤，首次提出鸡肉瘤可能是由病毒引起的（后称劳斯肉瘤病毒RSV），并进而认为，病毒是癌症的病因，这是癌的病毒理论的开始，但在当时并没有引起科学界的重视。第二次世界大战期间，一个叫格罗斯（Gross）的波兰科学家来到美国，他对病毒致癌现象有着特殊的兴趣，便开始进行这方面的研究。他从小鼠白血病细胞中分离出一种病毒，注入正常小鼠体内后，也同样引起了白血病，从而确认病毒可以引起癌症。此后病毒致癌的问题逐渐引起了人们的重视。1958年，斯图尔特（Stewart）和埃迪（Eddy）分离出一种病毒，注射到小鼠体内可以引起肝脏、肾脏、乳腺、胸腺、肾上腺等多种组织器官的肿瘤，因而把这种病毒称为多瘤病毒。一种病毒可以引起不同的肿瘤，意味着必然存在着一种共同的病毒致癌机制。50年代末，60年代初癌病毒研究成了一个极具想像力的研究领域，主流科学家开始进入癌病毒研究领域。美国加州理工学院著名病毒学家杜尔贝科（Dulbecco）是这个领域的领军人物，他领导的研究室于1960年报告，他们用多瘤病毒在体外成功地使仓鼠的成纤维细胞转化为癌细胞。这样，到60年代初，病毒致癌研究成了一个热潮，医学界弥漫着一种盲目的乐观气氛。当时美国国家癌症研究所（NationalCancerInstitute，NCI）所长，劳希尔（Rauscher）甚至断言：“癌是病毒引起的。如果我们能够分离并弄清病毒的致癌机制，我们就可以解决癌的问题。我们将在二年内做到这一点。”1964年，NCI提出了一个“病毒癌计划”（VirusCancerProgram，VCP），并在国会通过后，获得大量拨款，在全国范围内实施。至此，病毒致癌的理论已被广泛接受，1966年，85岁的劳斯获得诺贝尔奖。
能够引起细胞癌变的病毒可以根据其遗传物质不同而分为DNA病毒和RNA病毒。劳斯肉瘤病毒（RSV）属于RNA病毒，这时在杜尔贝科实验室一个攻读博士学位的研究生蒂明（Temin）发现，RSV有不同的亚型，每一种亚型的RSV都可以使正常细胞转化为癌细胞，并获得稳定的恶性表型；而不同亚型的RSV转化的细胞，其恶性表型都不同。这个现象的合理解释就是，RSV在诱导细胞癌变的过程中，已将自己的遗传信息稳定地传递给了正常细胞，从而使它们具有了特定的恶性表型。不同亚型的RSV遗传特性不同，因此转化的细胞恶性表型也不相同。然而令蒂明感到非常困惑的是，RSV是一种RNA病毒，如果上述推论是正确的话，其逻辑的结论就是，RSV的遗传信息（RNA）可以传递给正常细胞的DNA从而改变细胞遗传性状。1957年克里克（Crick）提出遗传信息可以通过DNA（基因）为模版转录成RNA（mRNA），然后再由RNA指导蛋白质的合成，表现出生物的遗传性状。遗传信息从DNA→RNA蛋白质的传递方式已被广泛接受，并成为了分子生物学中的“中心法则”（CentralDogma）。蒂明明确地意识到，自己基于试验的结果已与传统科学的理论范式（paradigm）发生了尖锐的冲突。他认为，不应当让事实屈从于理论。他觉得对他发现的现象的合理解释是：在感染的细胞内以RSV为模版先合成一个“DNA中间体”（又称前病毒，provirus），这个DNA中间体然后整合到细胞DNA中，从而永久地改变了感染细胞的遗传特性（癌变）。遗传信息可以从RNA反向传递向DNA吗？这在当时认为是十分荒谬的。但是蒂明没有屈从传统的权威，在此后的10年中，他坚持用实验证明自己的理论，并在每次学术会议上都宣传自己的观点，但引来的只是冷淡和嘲笑。但蒂明并不气馁，继续在不断地探索着。他知道，要证明以RSV的RNA为模版合成“DNA中间体”的关键，是必需找到以RNA为模版的DNA聚合酶。1969年，一个日本学者里子水谷来到他的实验室，这是一个非常擅长实验的年轻科学家。按蒂明的设想，他们开始寻找RSV中存在“逆转录酶”的证据。实验设计简单而巧妙：他们将合成DNA所需的“原料”，即A、T、C、G四种脱氧核苷酸，与破坏了外壳的RSV一起在体外40℃的条件下温育一段时间，结果在试管里获得了一种新合成的大分子，它不能被RNA酶破坏，但却可以被DNA酶所分解，证明这种新合成的大分子是DNA。如果用RNA酶预先破坏RSV的RNA，再重复上述的试验，则不能获得这种大分子，说明这个DNA大分子是以RSV的RNA为模版合成的。这个实验有力地证明了RSV中存在着一种依赖于RNA的DNA聚合酶，即逆转录酶。在逆转录酶的作用下，可以用RNA为模版合成DNA。与此同时，在麻省理工学院的巴尔的摩（Baltimore）也用相似的方法证明了逆转录酶的存在。RNA到DNA反转录现象迅速被科学界普遍接受。逆转录现象的发现，是分子生物学理论上的一个改变了观念的重大突破，它修正了“中心法规”，对分子生物学的发展起到了重大的推动作用。科学界立即意识到这个发现的革命性意义。1975年，蒂明、巴尔的摩和杜尔贝科一起获得了诺贝尔奖。
1975年36岁的蒂明和32岁的巴尔的摩因发现逆转录现象而高高地站在诺贝尔领奖台上的时候，在美国加州大学旧金山分校一个34岁的年轻病毒学家毕晓普（Bishop）却在懊恼不已。据他讲，早在1969年他已经认识到蒂明的RNA→DNA的“前病毒理论”可能是正确的，并且也进行了一些实验研究，但不久却因为受到资深同事的规劝，而放弃了这方面的努力。“逆转录酶的发现好像给了我当头一棒。自然界的一个大秘密本来有可能由我来揭示的，但我却与之失之交臂。”毕晓普没有沉浸在痛失机遇的惋惜之中，他清楚地看到，RSV的故事还没有完，因为逆转录酶地发现只是揭示了RSV以及一大类RNA病毒的复制方式，而RSV致癌的机理却仍然不清楚。“我为我的失败而难过，但我又很兴奋。因为逆转录酶的发现为逆转录病毒致癌的研究提供了一条新途径”这个新途径就是揭示RSV的致癌机理。沿着这条路，毕晓普和他的同事瓦穆斯（Va鄄mus）最终发现了细胞癌基因（原癌基因）创立了癌症发生的癌基因理论。沿着这条路，毕晓普和瓦穆斯在1989年一起走到了斯德哥尔摩的诺贝尔奖的领奖台。
根据癌基因理论，每一个正常的细胞都带有能导致自己癌变的基因。在正常情况下，这些基因在控制细胞的增殖、分化中起重要作用，但一旦由于各种原因（如病毒感染，化学致癌物的作用等）导致这些基因发生突变的话，它们则可以引发细胞癌变。也就是说，细胞癌变的根本原因既不是病毒，也不是其他的致癌因素，而是存在于细胞自身的基因中。癌基因理论的确立是癌生物学研究中的一场伟大的革命；从劳斯肉瘤病毒到病毒基因以及最终导致细胞癌基因发现的过程真是一个传奇般的故事，每一个从事生物学研究的科学家都可以从中获得许多有益的启示和创新的灵感。
癌基因理论以及发现细胞癌基因的曲折过程已经成书，并已成为医学史上的光辉篇章。它们是由癌基因理论的创立者亲自撰写的。一本是瓦穆斯和温伯格（Weinberg）写的《基因与癌生物学》（GenesandthebiologyofCancer）1993年由“科学美国人出版社”出版；另一本则是由毕晓普写的《如何获得诺贝尔奖》（HowtowintheNobelprize）2003年由哈佛大学出版社出版。《基因与癌生物学》是一部高级科普作品，正如作者在书前言中所说：“最近几年，我们在癌症研究方面的新发现，使人们对癌的认识发生了一场革命。许多读者想了解它们，但又缺乏专门的知识。为此我们写了这本书，目的是向读者介绍有关癌的知识体系以及发现它们的过程。如果你对癌基因理论感兴趣，这本书一定不会令你失望。”《如何获得诺贝尔奖》则可以看成是毕晓普本人的一个科学传记。这本书的目的是“从历史的角度讲述一些关于一个人如何成为科学家，以及如何进行科学实践的事情。”虽然作者用了一个很抓人眼的书名，但作者却说他“是故意让它名不副实”。但是，一个诺贝尔奖得主的传记故事以及他对科学研究的感悟，总是会给我们许多有益的启示。譬如他在书中说，他和瓦穆斯都不是预先精心设计好要如何去拿诺贝尔奖的。另一位诺贝尔奖得主佩鲁茨（Perutz）更清楚地讲过：“科学创造如同艺术创造一样，都不可能通过精心组织而产生”。这似乎是许多诺贝尔奖科学家的共同体会，对我国的科学政策制定者来讲，是不是有可以借鉴之处呢？有趣的是毕晓普和瓦穆斯都是在30岁以后才真正开始科学研究生涯的。他们都曾尝试过其它的人生道路。如瓦穆斯原先的专业是文学，他是在哈佛大学获得英国文学硕士学位后才进入医学领域的。这些科学研究前期经历为他们后来在科学研究中的创新性思维打下了很好的基础。在书中毕晓普还无情地嘲笑了那些所谓的“科学工作狂”。他说：“许多人引以为豪的是一天工作16小时，工作安排要以分秒计……可是工作狂是思考的大敌，而思考则是科学发现的关键。”最近诺贝尔奖得主费希尔在上海同济大学演讲中，向中国学生提出的最大忠告就是“少学习，多思考”。他认为，科学的本质和艺术一样，都需要直觉和想像力。太多的信息进入大脑，就没有时间发展想像力。这些与我们中国传统文化不相一致的科学感悟，对想从事科学研究的青年也不会是没有启发的。《基因与癌生物学》一书的中译本已于2000年12月由湖南教育出版社出版；《如何获得诺贝尔奖》一书的中译本则于2004年5月由新华出版社出版。两个译本都译得相当不错。尤其是《如何获得诺贝尔奖》一书是由一个“对生物医学一窍不通”的译者翻译的，更为不易。我是2003年8月得到“如何获得诺贝尔奖”这本书的英文版的。初看之后，即感到颇有价值，便开始在书店“科普类”、“自然科学类”的书架上注意它的中译本。2004年10月在中关村图书大厦的“外国人物传记类”中，发现此书中文版，赫然与“马克思、罗斯福、肯尼迪……”等人物的传记和回忆录列在一起，也算是一件意外的惊喜。
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