消化性溃疡的细菌学说―― 一个科学革命？
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| 沃伦（左）与马歇尔得到获奖消息后举杯庆祝 |
但是沃伦知道，要进一步证实这一设想，必须要有临床医生的参与。他试图说服医院消化科的医生们注意他的观点，但是几乎没有人对他的这种观点真正感兴趣，更没有人愿意与他合作对此进行深入的研究，但在帕斯医院的医生们都知道了沃伦的这种“奇思怪想”。1981年，一个30岁的实习医生马歇尔（Marshall）来到帕斯医院进行内科学实习，他先被安排在消化内科进行6个月的训练。消化科主任沃特斯（Waters）便建议马歇尔与沃伦合作，研究一下细菌与胃炎的关系。马歇尔当时一定没有想到，巨大的幸运会以如此漫不经意的方式降临到他头上：他职业生涯的第一步就走在通向诺贝尔奖的道路上。马歇尔的介入，使沃伦可以不断地获得研究所需的临床标本，研究工作迅速推进。到1982年，沃伦在马歇尔的协助下，已经积累了135个胃炎的活检标本，并证明，所有的标本中都检出了弯曲菌。沃伦认为他关于“胃炎细菌学假说”已有了更有力的证据，因此将结果整理成文，并于1983年在著名的“柳叶刀”（Lancet）上发表。论文题目是“慢性胃炎胃上皮的一种未知弯曲菌”（unidentified curved bacilli），该文作者仅有二人，沃伦排在第一，马歇尔为第二。这篇文章肯定了细菌能在胃的强酸环境中生长，并清楚地提示了它与胃炎的发病有很强的相关性。这个初步的结论具有明显的观念上的“革命性”。
马歇尔肯定被这个初步发现所激动，后来的事实证明，他决不是一个只等待机遇降临的平庸科学家。作为一个临床医生，他知道胃炎与消化性溃疡是密切相关的，既然胃炎与细菌感染有关，那么逻辑的推理就是问，细菌感染与消化性溃疡的关系如何？他当然知道，消化性溃疡（包括胃溃疡和十二指肠溃疡，据说当时有10%的人患有消化性溃疡）是在临床上远比胃炎重要得多的一类疾病。于是1982年4月他开始了一项新的研究课题，进一步将细菌与胃炎的关系扩展到消化性溃疡。这项研究已经开始由马歇尔主导。几个月后，结果就出来了：在100例各种消化道疾病的患者中，100%的胃炎患者，77%的胃溃疡患者，和100%的十二指肠溃疡患者的组织标本中都找到这种弯曲菌。这强烈地暗示，细菌确有可能是引起消化道溃疡的原因。马歇尔立即将此项研究结果整理成文，并于1984年在“柳叶刀”杂志上发表。这篇题为“胃炎和消化道溃疡患者胃中的未知弯曲菌”的第一作者已是马歇尔，沃伦退居第二。这篇重要的科学文献，导致了“消化性溃疡的细菌学说”的这一新的科学假说的提出。
但马歇尔深知，只凭这些临床观察的经验证据是远不足以确立这个假说的。从18世纪末起，科赫法则（Koch's postulates）一直是医学界公认的证明微生物与疾病关系的铁则，即：1，在同样的特殊疾病中能发现同一病原菌；2，能从特殊疾病中分离出纯培养的病原菌；3，这种纯培养的病原菌接种易感动物可以引起相同的疾病；4，能从实验动物中从新获得病原菌。马歇尔和沃伦的工作，只满足了科赫法则的第一条，接下来的工作就是需要获得胃内细菌的纯培养。由于在消化性溃疡患者体内的细菌在形态上与弯曲杆菌相似，于是马歇尔开始用培养弯曲杆菌的方法来分离胃中的细菌。这种在20世纪70年代建立起来的培养弯曲杆菌的方法，一般在培养48小时后，就可以在培养基上看到生长的细菌，但他们起初用这种方法进行的30多次培养都失败了。1982年4月，由于有4天复活节的假日，待分离的细菌在培养基中生长了5天，结果发现细菌生长了。胃内细菌纯培养的获得，是整个研究极其关键的一步。它不但确实无疑地肯定了胃酸环境下确有细菌生长（由于是从胃幽门部获取的标本，因此开始称之为“幽门弯曲杆菌”），而且为下一步可控性研究，如对抗菌素的敏感性，它的致病性和机理等，奠定了基础。
马歇尔在获得细菌的纯培养后，立即将细菌送交帕斯医院的电镜专家阿姆斯特朗（Armstrong），电镜照片发现了这种细菌极其重要的形态学特征，它是一种在菌体上有4 5根鞭毛的杆菌，因而将它与当时已知的空肠弯曲杆菌区分开来；1989年，戈德温（Goodwin）进一步经过RNA分析及其他特征的研究证明，这种细菌是一种不同于弯曲杆菌的新型菌属，命名为“幽门螺杆菌”（Helicobacterpolori）简称HP。药物敏感试验表明，HP对大多数抗生素都敏感，这就为下一步临床治疗研究，以及以后胃、十二指肠溃疡的临床抗菌治疗提供了极大的便利。
与此同时，马歇尔开始求证科赫法则的第三条，即使这种细菌可以在动物身上复制出消化性溃疡来。他们用猪进行反复感染，都不成功。情急之下马歇尔决定“以身试法”，直接用自己身体作感染试验。在胃镜检查确证自己的胃没有病的情况下，马歇尔持续吞服三天纯培养的细菌，之后开始出现恶心、呕吐、胃部疼痛等症状，一周后，胃镜检查证明了他得了胃炎，并从活检标本中检出了细菌。第14天后，马歇尔口服抗生素，症状在24小时内消失。1985年，马歇尔的这项行动在“澳洲医学杂志”上，以“用幽门弯曲菌满足科赫法则的尝试”（Attempt to fulfill Koch's postulates for pyloric campylobacter）为题发表后，立即引起轰动，媒体纷纷予以报道，扩大了马歇尔整个研究工作的知名度。应当讲，马歇尔的这个自身人体试验相当完美地证明了胃炎与HP之间的关系，但消化性溃疡与HP的关系仍未得到证实。事实上，后来用无菌猪也证明了HP可以引发胃炎，但不能引起胃溃疡。因此HP与消化性溃疡之间的因果关系因不能满足科赫法则的第三、四条标准，而始终得不到承认。
无奈之下，马歇尔决定绕过科赫法则，开创一种新的“治疗试验”，来进行反证。其逻辑推理是：如果消化性溃疡是由HP引起的，那么消除HP，消化性溃疡就应当可以治愈。后来的事实证明，这一研究策略上的改变，对消化性溃疡的细菌学说的最终接受是非常关键的。1985―1986年间，马歇尔对100名患有十二指肠溃疡，同时又感染了HP的病人进行双盲抗菌素治疗试验。治疗进行8周，在治疗后第10周时检查证实，经抗菌治疗，体内HP消失的十二指肠溃疡患者92%被治愈，治疗后，体内HP没有完全根除的患者，十二指肠溃疡的治愈率只有61%。治疗后一年，后者的复发率达84%，而前者只有21%。上述研究结果使马歇尔1988年就自信地说“我们的结果提示，幽门弯曲菌是目前为止描述过的十二指肠溃疡最重要的致病因子”。在这之后，其他一些临床研究小组也相继发表了与马歇尔相同的研究结果，其中格雷汉姆（Graham）于1988 1990年间用雷尼替丁（一种抗酸药物），加铋剂和抗菌药物（四环素和甲硝唑）治疗HP阳性的胃及十二指肠溃疡患者，治愈率达100%，随访两年无一人复发。1994年，霍斯金（Hosking）等报告，单独用抗菌药物就能有效治愈消化道溃疡。在1985 1994年的10年间，世界上至少5 6个重要的临床研究小组在对抗菌治疗消化性溃疡进行深入的研究，除上述的二个研究小组外，还有柯夫兰（Coghlan，1987）、劳斯（Rawws 1990）、波尔（Boer，1994），他们的研究也都获得了与马歇尔相同的结果。
这样，到20世纪90年代初，已有充分的资料证明，HP确与消化性溃疡之间有明确的因果关系，现在需要的是科学共同体对这些结果的认可和接受。尽管新假说（理论）的接受是科学发展的重要方式，但在大多数科学领域，并没有一个程序化的认同新科学理论的机制，但在医学中却不同。由于某种关于疾病的新理论不但会改变对疾病的认识，并有可能产生新的，更有效的治疗方法，因此当有利于新理论的证据积累到一定程度之后，媒体的宣传和公众的压力就会对新理论的认同产生紧迫感。从1977年始，美国国家卫生研究院（NIH）启动了一个“认同发展会议”（National Institute of Health Consensus Development Conferences），不定时地对有争议的重大医学问题进行讨论，形成认同。1994年2月，NIH在华盛顿召开了对消化性溃疡中幽门螺杆菌作用的认同发展会议，会议主席是美国密歇根大学内科学系主任亚玛达（Yamada），另有15名成员，包括拥护消化性溃疡细菌学说，以及反对这个学说的学者，也有与此理论无利害关系的学者。1994年2月9日，会议产生了一份认同文件指出，“根除幽门螺杆菌可以明显降低溃疡病的复发率，这是幽门螺杆菌在消化性溃疡中起重要致病作用的最有力的证据。”文件建议，对患有HP感染的消化性溃疡患者进行抗菌治疗。这份声名文件随后发表在具有众多读者和广泛影响的《美国医学会杂志》（JAMA）上，对消化性溃疡的细菌学说的社会认同起到了非常重要的作用。由于参加认同会议的都是具有广泛代表性的“科学共同体”的重要成员，因此基本上可以认为，这个认同会议文件就是消化性溃疡细菌学说被接受的标志。虽然还有一些学者对研究没有完全满足科赫法则表示了不同意见，但它已经不是科学共同体的主流了，此时医生们讨论的话题已不再是HP与溃疡的关系，而是如何确定更有效的抗菌治疗方案了。1995年，马歇尔获得拉斯克（lasker）奖，授奖的理由是：“表彰他在幽门螺杆菌导致消化性溃疡的这一有创见的发现。”拉斯克奖是美国最高科学奖，许多获这个奖的科学家后来都获得了诺贝尔奖。马歇尔在获此奖后10年，于2005年与沃伦一起获得了诺贝尔生理学或医学奖。
消化性溃疡细菌学说的确立，改变了人们对这类疾病的传统认识，它肯定了在胃酸的环境下可以有细菌生长，并是导致消化性溃疡的重要发病因素；用抗菌治疗的方法可以有效地治疗消化性溃疡，这些新概念都带有观念革命的性质。其结果是使原来迁延难治，复发率很高的胃、十二指肠溃疡成了临床可以治愈的疾病，医学科学因而进步。但它是否就是库恩（T.S.Kuhn）所谓的“科学革命”呢？
“中国式套箱”
自20世纪30年代以来，逻辑实证主义曾长期占据西方科学哲学的主流地位，它认为科学知识增长是一个直线，连续积累的静态发展过程。在这个过程中，先前的理论不断被新理论所包容。美国科学哲学家内格尔（ErnestNagel）把这个模式形象的比喻为“中国式套箱”，大套中，中套小，小套更小。这种“中国式套箱”的科学理论发展模式强调，新理论并不废弃旧理论，而是将其包含在新理论之中，使之更为完善和全面，从而使人类的认识越来越逼近真理。它关于新旧理论更替的二条基本条件就是：（1）新理论不但能够解释旧理论所解释的事实，而且能够解释旧理论无法解释的事实；（2）新理论能够预言旧理论无法预言的事实。
传统观念认为，消化性溃疡是由胃酸过多引起的，抑制胃酸分泌的药物都能很好地缓解，有时甚至可以治愈胃、十二指肠溃疡。而胃酸分泌过多可以由生活方式导致的应激引起，遗传因素在消化性溃疡中也起重要作用。由于消化性溃疡的细菌学说与传统理论似乎是完全不同的新理论，而且与胃酸环境中细菌不能生长的“常规”情况也是相悖的。因此这个假说在开始阶段受到临床医生们的抵制是不奇怪的。
1983年1月，在完成100例临床观察后，马歇尔和沃伦向将要召开的澳大利亚胃肠学大会提交了一份关于细菌引起消化道溃疡的研究报告，但当即被否决退回。有趣的是，马歇尔 沃伦的发现却引起了微生物学家们的重视，在弗里曼德医院的微生物学家麦吉里（McGechie）的推荐下，马歇尔和沃伦参加了1983年在布鲁塞尔召开的国际弯曲菌问题研讨会，报告立即引起了与会的医学微生物学家们的广泛兴趣，并注意到这个发现的“革命”意义。此次会议以后，一些重要的医学微生物学家都开始研究幽门螺杆菌与胃、十二指肠溃疡的关系，并获得了与马歇尔 沃伦相同的结果。这样，消化性溃疡的细菌学说获得了微生物学家的加盟，它的社会认同范围开始扩大，那些相信消化性溃疡细菌学说的微生物学家们说动了他们胃肠道医生同行，一种参与“革命”的激情洋溢在这些年轻的临床医学家心中，他们立即加入到消化性溃疡的抗菌治疗的研究中来。据统计，1984年马歇尔关于HP与消化性溃疡关系的文章发表以后的5年间，各类杂志上相关论文已达100多篇，HP与消化性溃疡相关性研究已成为一个热门，到90年代初世界上已有数不清的临床医生和微生物学家们在对HP进行研究；至少有5 6个著名的研究小组在进行抗菌治疗消化性溃疡，并获得了令人鼓舞的结果。这些结果通过杂志发表，媒体（包括“纽约时报”、“华盛顿邮报”以及电视，广播等）的广泛宣传，新疗法在大众中引起广泛关注，以致于常常是患者主动询问临床医生要求试用这种新疗法。这种阵势对推动1994年NIH认同发表会议的召开具有重要作用。
另外一个使消化性溃疡的细菌学说被认同的戏剧性事件是对HP致病机理研究。1991年，格雷汉姆的研究证明，HP在强胃酸的环境下能够生存的原因是它隐藏在胃粘膜层下方，并产生氨，以中和胃酸的作用，这样就造成了一个适合其生存的局部微环境。更令人惊异的发现是，HP可以促进胃泌素的释放，从而使胃壁细胞大量产生胃酸。这样消化性溃疡的细菌理论与传统的高胃酸理论就由相互对立而“奇迹般”地融为一体了。细菌理论不但没有否定胃酸理论，反而从另一个角度肯定了它的正确性。而在实质上细菌理论变成了一个“大套箱”，将胃酸理论这个“小套箱”包入其中。这样，对持传统观念的大多数临床医生来讲，接受细菌理论的心理障碍就消除了。
另一个看起来平常，而实际上意义重大的研究结果是，1995年Boer小组证明，在抗菌治疗中，加用传统的抗酸药物可以明显地增强治疗效果。他们发现，用铋剂、四环素和甲硝唑三联疗法可使溃疡的治愈率达到83%，而加上抑酸剂奥美拉唑则可以使治愈率达到98%。这样，细菌理论在治疗上仍保留了抗酸疗法的地位，这样不但对临床医生，而且对每年有10几亿美元抗酸药物销售额的制药企业来讲，都起到了“安抚”的作用。事实上，马歇尔在后期进行大规模的临床溃疡病抗菌研究所需的大量经费有许多是来自Gist Brocades公司和Pfizer等公司。1996年马歇尔的个人网页上显示，他为Astra-Merck，Eli-Lilley，Pfizer，Procter，Abbott等大公司作咨询并收取酬金，并在几个制药和诊断仪器公司持有股份和拥有股权。应该讲，消化性溃疡的细菌学说除在起初由于观念上的原因而受到临床医生们的一些抵制外，随着实验室和临床研究的证据的积累，就开始被医学界所逐步接受。从1984年马歇尔 沃伦的抗菌治疗文章发表算起，不到5年的时间里，消化性溃疡的细菌学说就基本上被接受了，以致马歇尔在1989年发表的“幽门弯曲菌（即后来的HP）发现的历史”一文中，相当得意地宣称：“在我看来，幽门弯曲杆菌的故事，将会使医学教科书关于感染性疾病的描述中增加消化性溃疡疾病一章”。
由此可见，消化性溃疡的细菌学说的确认和接受，扩展了人们对溃疡病原有的知识范围，这种科学知识的增长方式并没有否定原有的理论，而是使之更完善，在逻辑上更自洽，因此是典型的逻辑实证主义关于科学增长的“中国式套箱”模式。溃疡的细菌学说从提出到论证的展开和最终被接受的整个过程中，科学家之间的相互合作，科学杂志，大众媒体，制药企业，政府机构之间互动的社会过程，都是在实验室和临床研究所获得的实证证据的基础上展开的，都可以在默顿的科学社会学的框架中得到解释。在这个过程中，我们没有看到“利益”和“权力”的明显介入，也没有科学家人为建构知识，和科学家之间的“协商和妥协”。因此，我们认为，消化性溃疡的细菌学说这项“2005年诺贝尔生理学或医学奖”所提出的观点及其临床应用，都不是“社会建构”的。由于细菌理论和胃酸理论之间并不存在“不可通约”性（这是库恩科学革命理论的关键词），因此此项医学科学的重要突破甚至也不能称之为库恩式的科学革命。
宽容
本文对“消化性溃疡的细菌学说”的评述，只是借助这个新鲜出炉的诺贝尔奖对科学知识的社会建构理论提出一个反证，并不表示作者全面肯定逻辑实证（经验）主义的全部主张和全盘否定SSK学者们的所有观点。我只是想说，在科学思想史上，无论是逻辑实证（经验）主义，库恩的科学革命理论，还是后现代科学哲学和SSK，这些理论派别都不同程度地反映了科学活动某一方面的特点和规律，都有它值得肯定的地方，但它们都没有，也不可能达到对科学这一复杂社会活动整体而全面的把握。它们不应当是相互对立排斥的，而应当是可以互补和相容的。
至今为止，在一个广宽的历史背景下，宣扬文明与理性，将科学与人文精神相结合，进行“宏大叙事”方面，可能没有一个人比房龙（Van Loon）做得更好了。在他的众多著述中，我认为他于1926年出版的“The liberation of mankind”（也有为Tolerance）是写得最深刻的一本。人们总喜欢把“自由”的大字铭写在自己战斗的大旗上，但宽容是一种比自由更重要的追求。如果没有普遍宽容的心态，一切自由都是空话。此书的“前言”是一个寓言，极其深刻地表达了书中的思想：人类历史上的悲剧都是由于不宽容引起的。人类如果不能摆脱“不宽容”的思想枷锁，就只能永远被禁锢在相互残杀的牢笼之中。此书也许可以供今天国内外那些就“科学是什么”等问题争得你死我活的各方人士参考。
1999年普林斯顿大学出版社出版了“How Scientists explain disease”一书。作者是加拿大科学哲学家萨加德（Thagard）。在本书中，作者对“消化性溃疡的细菌学说”的提出及接受的过程进行详细的案例研究（Case Study），提出了他的科学哲学观点，认为科学是“一个认知互动，社会互动和物理互动的复杂系统”。此书由刘学礼译成中文，书名为《病因何在――科学家如何解释疾病》，由上海科技教育出版社作为“哲人石丛书”之一于2001年9月出版发行。萨加德曾参加过1997年4月举行的加拿大幽门螺杆菌认同会议，对幽门螺杆菌研究的历史过程有比较准确的理解，因此本书对“那些对疾病（如消化性溃疡）医学知识的发展有广泛兴趣的读者”和“历史、哲学、心理学或科学社会学研究者”都有重要的参考价值。
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